Lancet Oncol：吴一龙教授牵头的ARCHER 1050研究迟至发表

二代EGFR TKI奥泽尔涅替尼和dacomitinib属于可逆EGFR 诱发剂，理论上其强于从前EGFR TKI，但因为作用范围较广，副作用也相比相当大。由吴一龙任教牵头透过的ARCHER1050研究课题，是第一个头作对比较二代EGFR TKI和从前TKI的III期医学研究课题，主要研究课题结果在今年的ASCO会议上报道，以外摘录正式发行在《柳叶刀·学杂志》。着重EGFR性状是中后期NSCLC众所周知的驱动基因之一，中后期肺腺癌征状的EGFR性状率为10-44%。以外，从前EGFR TKI吉非替尼和厄洛替尼，以及二代EGFR TKI奥泽尔涅替尼已经获批用以EGFR性状型中后期NSCLC的中卫疗法。与从前EGFR TKI不同，二代EGFR TKI奥泽尔涅替尼和dacomitinib属于可逆EGFR 诱发剂，可以诱发ERBB家族的3个激酶成员（EGFR／HER1，HER2和HER4）。既往，奥泽尔涅替尼对比计有铂双药化疗用以EGFR性状的中后期NSCLC中卫疗法的研究课题样本看出，奥泽尔涅替尼显着强于化疗，但从前TKI与二代TKI头作对比较的样本较不及。单臂II期研究课题ARCHER1017看出，dacomitinib用以中后期NSCLC中卫疗法无与伦比，ORR为75.6%（95%CI：60.5-87.1），mPFS为18.2个同年（95%CI：12.8-23.8）。基于此，透过了III期研究课题ARCHER1050，在中后期EGFR性状的NSCLC征状中，风险评估dacomitinib对比吉非替尼的和相容性。方法ARCHER1050是一个国际间多其中心的，III期开放医学研究课题，在全球7个国家，71个其中心透过。研究课题入组了病毒学或生物化学住院的IIIB／IV期NSCLC，至不及有1个靶病灶，且靶病灶既往没有遵从过化学疗法。要求征状在入组前遵从了EGFR性状检验，组织检验征状为EGFR敏感性状（exon19del或L858R性状，伴或不伴T790M性状）。主要的无关基准有数：混合型的病毒学或生物化学种类，出名的EGFR性状，伴脑或神经组织转移，既往有或以外嫌犯性疾病非感染性败血症或间质性败血症。征状随机1：1相应遵从dacomitinib或吉非替尼，分层因素所有数白人（日本帝国 vs 东亚 vs 其他韩裔 vs 非韩裔），EGFR性状种类（exon19del vs L858R）。主要研究课题起点为独立风险评估理事会（IRC）风险评估的意向性人群（ITT）的无方面生存期（PFS），次要研究课题起点有数学术界风险评估的PFS，IRC和学术界风险评估的ORR，OS，30个同年的OS率。其他次要起点有数相容性风险评估和征状分析报告的穷困准确性。结果2013年5同年9日至2015年3同年20日，研究课题共乳癌720事例征状，其中452事例符合入组基准，随机相应遵从dacomitinib（227事例）或吉非替尼（225事例），研究课题入组流程布见布1.布1. 研究课题入组流程布。四支的水平线特质之外衡，阐述见下表1.表1. 四支征状的水平线特质对比。截至2017年7同年29日，dacomitinib组征状的中位疗法生命期为15.3个同年，吉非替尼组征状的中位疗法生命期为12个同年。以外，四支分别还有66事例（29%）和38事例（17%）的征状仍在遵从疗法。ITT人群的中位随访时间为22.1个同年（95%CI：20.3-23.9），根据IRC的风险评估，dacomitinib组136事例（60%）征状方面，吉非替尼组179事例（80%）征状方面。dacomitinib组和吉非替尼组的中位PFS分别为14.7个同年（95%CI：11.1-16.6）和9.2个同年（95%CI：9.1-11.0），HR=0.59（95%CI：0.47-0.74），P<0.0001，如下布2A。预计24个同年的无方面生存率，dacomitinib组和吉非替尼组分别为30.6%和9.6%，学术界风险评估的PFS和IRC风险评估的样本一致，见下布2B。布2. IRC风险评估（A）和学术界（B）风险评估的PFS。研究课题同时透过了不同亚组征状的PFS分析，见下布所示，韩裔征状似乎从Dacomitinib组的疗法中获益更多。布3. ITT人群PFS的亚组分析。四支征状的ORR相当，见下表2和布4，对于EGFR exon19del的征状，Dacomitinib组和吉非替尼组的ORR分别为76%和70%。对于EGFR L858R性状的征状，Dacomitinib组和吉非替尼组的ORR分别为73%和74%。对于疗法有相应的征状，Dacomitinib组的持续时间显着长于吉非替尼组（HR=0.40；95%CI：0.31-0.53，P<0.0001）。学术界风险评估的样本与IRC风险评估的样本一致。ITT人群中，Dacomitinib组和吉非替尼组的ORR分别为75%和70%，中位持续时间分别位15.9个同年和9.2个同年，HR=0.55，95%CI：0.42-0.71；P<0.0001.表2. ITT人群的最佳分析布4. ITT人群的最佳（靶病灶缩小的比事例）至最后随访日期，征状的总生存样本尚未成熟，仅167事例征状死亡，Dacomitinib组和吉非替尼组分别为76事例（33%）和91事例（40%）。相容性分析：四支征状发生任意级别的不良事件（AE）的征状分别为226事例（>99%）和220事例（98%）。Dacomitinib组最类似于的AE为咳嗽，甲沟炎，痤疮和口腔炎。吉非替尼组最类似于的AE为咳嗽，AST升高，ALT升高。四支征状3-4度AE发生率对比：痤疮（14% vs 0%），咳嗽（8% vs 1%），AST升高（1% vs 8%）。四支征状任意诱因的4度AE发生率相当，之外为2%。疗法方面的严重AE发生率，Dacomitinib组为9%，吉非替尼组为4%。肺癌方面的征状和整体而言穷困准确性对比：如下布5所示，在整体而言穷困准确性风险评估时，四支征状之外有优化，差别有显着统计学一样，但无诊断涵义。此外，四支征状之外观察到诊断有涵义的胸痛消除，但咳嗽和口腔溃疡的征状很重。布5. 肺癌方面的征状和整体而言穷困准确性改变对比。结论和讨论ARCHER 1050研究课题是第一个随机III期医学研究课题，直接对比二代EGFR TKI和基准的从前EGFR TKI吉非替尼，中卫疗法EGFR性状的中后期NSCLC征状。结果看出，Dacomitinib的PFS显着强于吉非替尼组，这一研究课题结果大力支持Dacomitinib用以EGFR性状的中后期NSCLC中卫疗法，为这类征状给予了一个新的疗法选择。零碎来历：Yi-Long Wu, Ying Cheng, Xiangdong Zhou, et al.Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050)： a randomised， open-label， phase 3 trial. Lancet Oncol 2017； 18： 1454–66.